av Cynthia M. Bulik PhD

Nyligen frågade Dr. June Alexander mig i en intervju hur jag kände när vi startade ANGI och hur jag känner för resultaten idag. Jag svarade att för sex år sedan, när vi startade ANGI, var jag både överväldigad och beslutsam. Vissa personer tvivlade på att vi kunde få blodprover från 13 000 individer med anorexia nervosa, men i ärlighetens namn tvivlade jag aldrig på det. Min övertygelse kom från att ha arbetat inom detta område sedan 1982! Efter att ha arbetat med människor med anorexia nervosa och deras familjer på tre kontinenter, under fyra decennier, hade jag en stark känsla av hur desperata de var efter svar och hur missnöjda de var med vår nuvarande förståelse för, och behandling av denna förödande sjukdom. Innerst inne visste jag dessutom också att den medkänsla som jag hade sett hos så många patienter (ofta innan de själva kände igen det) skulle driva deras vilja att delta och ge tillbaka, i hopp om att andra inte skulle behöva genomgå samma lidande som de själva hade gjort. Min intuition visade sig stämma. I vårat arbete framåt, när vi utvidgar vårt deltagarantal och öppnar rekryteringen för bulimia nervosa och hetsätningsstörning, så tror jag att det kommer att gå ännu bättre eftersom vi inte längre behöver blodprover! Tekniken har utvecklats under de senaste sex åren så att vi, med ett enkelt salivprov, kan göra samma analyser som vi i ANGI behövde blod för.

Ett nytt förklarande ramverk. Våra resultat och vår slutsats att anorexia nervosa bäst kan konceptualiseras som en metabolisk-psykiatrisk sjukdom är meningsfullt för patienter och familjer genom att det bidrar till ett nytt ramverk för att förklara och förstå sjukdomen. De helt och hållet sociokulturella förklaringsmodellerna för anorexia nervosa, från mina tidigaste dagar inom detta område, klingade alltid falskt. Visst kan bantning för att uppnå ett smalhetsideal starta processen i vissa fall, men det förklarar inte varför alla vi som utsätts för samma smalhetsideal inte utvecklar anorexi. Det förklarar inte heller varför individer med anorexia nervosa går ner i vikt långt mer än något samhällsideal som syns på omslaget till glansiga magasin. Något saknades. Så ofta beskrev föräldrar dessa fruktansvärda förvandlingar hos sina barn som tydliggjorde deras insjuknande i anorexi och deras lättnad under behandlingen när de kunde se glimtar av deras barn så som de var före sjukdomen. Patienterna beskrev att de ville äta och ville vara friska, men att de inte kunde tränga igenom den ogenomträngliga barriär som skulle göra det möjligt för dem att äta och gå upp i vikt. Jag

antar att man kan säga att min karriär har varit en strävan efter att hitta en förklaring som faktiskt passade för och korrekt beskrev de mest motstridiga aspekterna av anorexia nervosa.

Några av de mest motstridiga aspekterna är: Hur kan människor med denna sjukdom nå och upprätthålla en så låg vikt? Varför känner de sig stärkta av den negativa energibalansen (att göra av med fler kalorier än man konsumerar)? Varför tappar deras kroppar i vikt så snabbt, även efter att de har blivit medicinskt behandlade och gått upp i vikt? Varför verkar de känna sig mer stärkta av fysisk aktivitet än av mat? Varför går de igenom en hypermetabolisk period under behandling och viktuppgång där de förbränner kalorier på sätt som våra ekvationer helt enkelt inte kan förutspå? Så många obesvarade frågor. I efterhand är det kristallklart att allt talar för att det finns en metabolisk komponent i sjukdomen.

Betydelsen av viktåterhämtning. Våra resultat kan ännu inte tala om för oss vilken typ av metabolisk komponent det handlar om, det är å andra sidan en viktig fråga att följa upp med forskning. Men resultaten medför några viktiga förslag vad gäller behandling. Till exempel fokuserar många av våra behandlingar på vikten av att återhämta och upprätthålla en hälsosam vikt som en grundpelare i tillfrisknandet. Familjebaserad behandling (FBT), specialistbehandling, KBT-E (cognitive-behavioral therapy-enhanced) samt kliniska riktlinjer fokuserar alla på vikten av viktåterhämtning och normalisering av ätande. Men av någon anledning avslutas många behandlingar innan man nått dessa mål, vilket leder till partiell återhämtning av vikt och partiell normalisering av ätandet. Även om det är spekulativt, väcker våra resultat frågan om dessa partiella försök oundvikligen kan leda till behandlingsmisslyckanden eller återfall eftersom de inte ger metabolismen en möjlighet att komma i balans eller återställas. Om en patient skrivs ut för tidigt från en behandling, oavsett orsak, är risken stor att de inom en snar framtid kommer att igen ha en låg vikt och behöver söka vård, vilket i slutändan kostar mer pengar för samhället och skapar mer lidande för både patienten och dess familj.

Undvika negativ energibalans. På samma sätt har jag alltid varnat patienter och familjer att undvika att hamna i negativ energibalans, även efter långvarigt tillfrisknande. Tidigare var denna rekommendation alltid bara baserad på klinisk observation. Alltför många gånger hade jag sett någon genomgå en stressig period i livet när de började hoppa över måltider, eller att

långresor stört deras vanliga matvanor, vilket lett till ett fullständigt återfall (även år efter tillfrisknande). Nu ligger kanske förklaringen i våra resultat. Kanske är negativ energibalans avtryckaren som drar igång den metaboliska process som det nu handlar om, och som startar en nedåtspiral mot anorexia nervosa. Om något så känner jag mig nu mer övertygad om den rekommendationen med tanke på våra resultat. I grund och botten blir anorexia nervosa en del av din hälsohistoria. Det betyder inte att du inte kan bli frisk, men det betyder att du måste vara vaksam. Jag drar paralleller till min egen ryggskada. 1978 bröt jag tre ben i ryggen när några berusade

supportrar lyfte upp mig och skickade runt mig på läktaren på en fotbollsmatch … för att sedan tappa mig. Benen läkte helt, men jag har varje dag sedan dess varit tvungen att göra övningar för att stärka ryggen och behövt vara medveten om positioner eller aktiviteter som kan sätta mig i riskzonen för ett återfall. Kick-sökaren i mig skulle ha älskat att prova bungyjump, men risken var för stor. Den händelsen är en del av min hälsohistoria som jag måste respektera. Om du har haft anorexia nervosa, måste du, på samma sätt, vara vaksam för och undvika negativ energibalans, eftersom risken helt enkelt är för hög.

Hur är det med genetisk risk? En annan fråga som vårt arbete ger upphov till hos människor som har haft anorexia nervosa är vad detta betyder för deras nästa generation. Det viktigaste att komma ihåg är att ödet inte bestäms av genetik! Anorexia nervosa är en klassisk komplex sjukdom som påverkas av hundratals om inte tusentals gener med liten till måttlig effekt samt miljöfaktorer. I själva verket kan du se din (och dina barns) risk som en kombination av fyra faktorer: genetiska riskfaktorer, genetiska skyddande faktorer, miljöriskfaktorer och skyddande miljöfaktorer. För att göra det ännu mer komplext kan du kasta in epigenetiska faktorer. Tidigare var vi begränsade till att bara kunna identifiera riskfaktorer och skyddande faktorer i miljön. Nu kan vi dessutom lägga till förmågan att åtminstone kunna kvantifiera genetisk risk (och vår förmåga att göra det kommer att öka med växande studiestorlek). Vi vet fortfarande inte hur vi ska hantera genetiska skyddande faktorer. Det är helt och hållet möjligt att någon med hög genetisk risk för anorexia nervosa aldrig utvecklar sjukdomen – på grund av närvaron av skyddande genetiska och/eller miljö-faktorer. På samma sätt kan någon med låg genetisk risk för anorexia nervosa utveckla sjukdomen i närvaro av överväldigande miljö- riskfaktorer. Så, ödet bestäms varken av genetik eller miljö. Föräldrar med en historia av ätstörningar som kämpar med att hitta vad som är en lämplig nivå av vaksamhet när de ser sina barn gå igenom riskåldern för att utveckla ätstörningar, uppmuntras att kontakta en genetisk rådgivare. Genetiska rådgivare fokuserade tidigare främst på sjukdomar som Huntingtons sjukdom där sannolikheten för ärftlighet är påtaglig. Nu för tiden är de skickliga på att hantera mer komplexa sjukdomar som anorexia nervosa och kan hjälpa familjer att förstå och värdera risker. Generellt sett uppmuntrar vi föräldrar att sträva efter en balans mellan att vara överdrivet vaksam kontra att blunda för ökade tecken på en ätstörning. Om du är orolig för ditt barn är det bästa alternativet att boka en tid hos en behandlare för en undersökning och för att diskutera din oro och hur du bäst kan hantera situationen. Detta är ett forskningsområde som är aktivt och vi hoppas kunna erbjudare ytterligare verktyg och vägledning för föräldrar inom en snar framtid.

Återigen, vi är tacksamma för alla patienter, familjemedlemmar, kliniker, förespråkare och forskare som deltog i ANGI. Det här har varit en anmärkningsvärd resa och vi ser fram emot att igen samarbeta med dig när vi lanserar vår nästa studie, Eating Disorders Genetics Initiative (EDGI). Håll utkik efter uppdateringar!

Cynthia M. Bulik PhD

Jag vill rikta ett stort tack till er som osjälviskt ställde upp och deltog i ANGI-studien. I behandlingsstudier finns möjligheten att man får tillgång till en behandling som man kan må bättre av. Men i studier där man utforskar orsaker till sjukdomar har studiedeltagarna oftast ingen omedelbar egen nytta av att vara med. Istället är det insikten att forskning ger ny kunskap som får människor att deltaga. Förhoppningen är att den nya kunskapen snabbt skall leda till nya behandlingar. Men vi vet också att det ibland dröjer många år innan forskningen leder till praktiskt nytta och det kan i själva verket vara nya generationer som drar störst nytta av vår generations osjälviska deltagande i studier. Men vår egen generation drar förstås nytta av att personer före oss har deltagit i studier. Att deltaga i studier är därför att värna om kommande generationer. 

Alla medicinska metoder som vi idag tar för givna kommer från forskning. Utan forskning stannar utvecklingen av och vården kommer inte ha något bättre att erbjuda än vad som finns idag. Forskning kan också slå hål på myter och rent felaktiga föreställningar som i värsta fall kan förvärra lidande. Jag fick många e-brev med fråga om hur man kunde deltaga i ANGI-studien. Denna entusiasm för att deltaga i forskning är fantastisk och övertygar mig om att längtan efter sann kunskap inte är så omodernt som det ibland verkar i dagens samhällsdiskussion. 

Jag vill också rikta ett tack till de personer som arbetat med kvalitetsregister i Sverige. Det var genom kvalitetsregistret för ätstörningar – Riksät – som det stora svenska bidraget till ANGI-studien var möjligt. I svenska kvalitetssregister arbetar personer som har en stark önskan att förbättra vården och använda den kunskap som finns på bästa sätt. Genom att följa exempel från de vårdgivare som fungerar bäst kan alla bli bättre. Vi skall inte acceptera dålig eller ojämlik vård. Kvalitetsregister är en oglamorös verksamhet som inte sällan bemöts med ointresse eller rent av misstänksamhet. Men att följa upp vårdens insatser och resultat är centralt för att vården skall förbättras. De insiktsfulla politiker som förstått detta och stöttat kvalitetsregister i Sverige förtjänar också ett stort tack.

Så ett stort tack till er som gjorde ANGI-studien möjlig i Sverige.

Mikael Landén
Ansvarig prövare för den svenska delen av ANGI-studien

av Cynthia M. Bulik, PhD

Det känns fantastiskt att rapportera om att arbetet i Anorexia Nervosa Genetics Initiative har gett resultat! Vår artikel med titeln ”Genome-wide Association Study Identifies Eight Risk Loci and Implicates Metabo-Psychiatric Origins for Anorexia Nervosa” publicerades i tidskriften Nature Genetics den 15 juli 2019. Såvitt vi vet så är det första gången en empirisk artikel om ätstörningar har publicerats i en sån prestigefylld tidskrift. Våra resultat är fascinerande och uppmuntrar oss att ompröva hur vi tänker konceptuellt kring anorexia nervosa.

ANGI studien gjordes möjlig genom finansiering från The Klarman Family Foundation. Vårt arbete började i januari 2013, på de fyra ANGI-platserna (University of North Carolina at Chapel Hill; Karolinska Institutet, Stockholm, Sverige; Aarhus University, Aarhus, Danmark och Berghofer Queensland Institute for Medical Research, med hjälp av University of Otago i Christchurch, Nya Zeeland), samlade vi in DNA-prover från 13 363 individer som någon gång i sitt liv hade lidit av anorexia nervosa, tillsammans med kontrollindivider som matchades på ursprung och geografi.

ANGI var utformat för att göra undersökningar av hela arvsmassan, sk. GWAS (Genome-Wide Association Study). Genom att använda GWAS-metodiken så innebär det att du inte behöver göra några gissningar om vad du letar efter i genomet (arvsmassan), du låter bara genomet tala för sig själv. I en GWAS skannas hela genomet på mer än 1 miljon genetiska markörer och sedan jämförs genomen på tusentals, tiotusentals och till och med hundratusentals fall (det vill säga personer med anorexia nervosa i ANGI) med genomet från lika många kontroller. Trots att det är ett massivt åtagande att samla in så många prover från individer, är GWAS den metod som föredras för att kunna undersöka den genetiska bakgrunden för psykiatriska sjukdomar.

Nu till resultaten. Vi kombinerade alla ANGI-blodprover med andra blodprover som fanns tillgängliga som en del av Eating Disorders Working Group i the Psychiatric Genomics Consortium (PGC). Kortfattat så genomförde vi en helgenomundersökning (GWAS) där hela genomen för 16 992 individer med anorexia nervosa och 55 525 kontrollerindivider, från 17 länder i USA, Australasien och Europa, jämfördes.

Den första spännande upptäckten var att vi identifierade 8 regioner på genomet som var signifikant associerade med anorexia nervosa, på kromosom (närmaste gen) 1 (PTB2), 2 (ASB3, ERLEC1), 3 (FOXP1 och NSUN3), 5 (CHD10), 10 (MGMT) och 11 (CADM1). Även om detta är spännande är det här bara början eftersom vi förväntar oss att hundratals gener är inblandade i risken för anorexia nervosa. Men det visar också hur viktig studiens storlek är för att identifiera gener, då vi i vår tidigare studie med ett mycket mindre antal deltagare bara identifierade en region i genomet som var signifikant associerad med anorexia nervosa. Om vi

tittar på framsteg inom andra psykiatriska sjukdomar, tror vi att vi har nått en så kallad böjningspunkt, vilket innebär att genupptäckterna kommer att accelerera från och med denna punkt, när vi ökar studiestorleken.

Det eventuellt mest revolutionerande resultatet från denna studie är inte genupptäckten i sig, utan snarare i mönstret av genetiska korrelationer med andra egenskaper och sjukdomar som vi observerade. Genetiska korrelationer avslöjar samband mellan olika egenskaper. Våra resultat indikerar att:

• Den genetiska bakgrunden för anorexia nervosa överlappar andra psykiatriska sjukdomar såsom tvångssyndrom, depression, ångest och schizofreni.
• Genetiska faktorer associerade med anorexia nervosa påverkar också fysisk aktivitet, vilket kan bidra till att förklara att personer med anorexia nervosa tenderar att vara mycket fysiskt aktiva.
• Intressant nog överlappar den genetiska bakgrunden för anorexia nervosa med lipider (fetter), metabola (inklusive glykemiska) samt antropometriska (kroppsmätning) egenskaper och studien visar att detta inte beror på genetiska effekter som påverkar BMI.

Detta mönster av korrelationer ledde oss i själva verket till att dra slutsatsen att anorexia nervosa bäst kan beskrivas som en ”metabolisk-psykiatrisk sjukdom” och att det kommer att vara viktigt att beakta både metaboliska och psykologiska riskfaktorer när man undersöker nya sätt att behandla denna potentiellt dödliga sjukdom.

För många av oss kommer detta som ett bekräftande av vad vi har misstänkt i årtionden. Många förbryllande beteenden förknippade med anorexia nervosa har förklarats bort som antingen psykologiska fenomen eller effekter av svält. När vi ser någon med anorexi och mycket låg kroppsvikt som är ute och springer, antar vi att personen drivs av en önskan att gå ner i vikt. Även om det kan vara sant på ett psykologiskt plan så vet vi nu att det också kan ha ett genetiskt ursprung, eftersom några av generna som påverkar risken för anorexi också är förknippade med hög fysisk aktivitet. Likaså, när vi ser någon som tragiskt går ner i vikt igen efter utskrivning från behandling och viktuppgång på sjukhus, kopplar vi det vanligtvis till strävan att nå ett smalhetsideal eller till och med ett förnekande av sjukdomen. Även om dessa faktorer kan vara sanna, saknar vi eventuellt den metabola komponenten i sjukdomen. Kanske är en störd reglering av ämnesomsättning anledningen till varför individer med anorexia nervosa kan gå ner så mycket vikt i till att börja med, samtidigt som viktminskning är så svårt att uppnå för majoriteten av människorna i världen. Vi har tidigare spekulerat i att svält och viktminskning känns annorlunda för människor som har en genetisk risk för anorexia nervosa. För de flesta är det djupt obehagliga upplevelser, medan många människor med anorexi hävdar att svält och låg vikt är tillstånd som är förknippade med att känna mindre ångest och faktiskt må fysiskt bättre. Patienter kan, i själva verket, säga att de börjar må sämre när de går upp i vikt. Ett större fokus på att förstå de metabola aspekterna av sjukdomen kan göra att vi kan utveckla mer effektiva behandlingar som är acceptabla för patienter och som har bestående effekter.

Vi vet ännu inte vilka de metaboliska faktorerna är, men våra resultat uppmuntrar starkt till forskning som tar upp den frågan. Våra resultat tydliggör också vikten av lämplig näringsbehandling vid behandling av anorexia nervosa. Familjebaserad behandling (FBT) för ungdomar med anorexi fokuserar mycket på näringsbehandling. Heldygnsvård av patienter är samtidigt ofta ineffektivt om vi tvingas skriva ut patienter innan de har nått en sund vikt. Kanske är en av anledningarna till detta att vi inte ger deras metabolism en möjlighet att återställa sig efter långvarig obalans.

Det sägs ofta att god vetenskap väcker fler frågor än den besvarar, men i detta fall berättar våra resultat åtminstone vilka som är de nästkommande frågor vi ska ta upp. Våra resultat uppmuntrar starkt till att öka vårt nuvarande fokus genom mer detaljerade undersökningar av metabola faktorer, i hopp om att ett sådant fokus kommer att förbättra behandlingsresultaten av denna skadliga sjukdom.

ANGI är en viktig start, men det är bara en början. Tro det eller ej, men vår studiestorlek är fortfarande ganska liten. Våra kollegor som studerar depression har redan över 250 000 deltagare och genetiker som studerar längd och vikt har över 750 000! Men, nu vet vi hur vi ska göra och har en plan för att nå fortsatt framgång.

Viktigast av allt, hjärtligt tack till alla människor runt om i världen som bidragit med blodprover och klinisk information till oss för att göra ANGI till en framgång. Vi kände, och vi hoppas att du kände, en stark känsla av gemenskap kring våra ansträngningar för att uppnå våra vetenskapliga mål. Vi skulle aldrig ha kunnat åstadkomma denna nya insikt av anorexia nervosa utan din vilja att engagera dig tillsammans med oss och bli en del av ANGI-teamet.

Tack för att du är med oss på denna upptäcktsresa!

Cynthia M. Bulik, PhD

Läs mer om ANGI studien i press: https://news.cision.com/se/karolinska-institutet/r/genetisk-studie-visar-att-anorexi-ar-mer-an-en-psykiatrisk-sjukdom,c2863637