av Cynthia M. Bulik, PhD

Det känns fantastiskt att rapportera om att arbetet i Anorexia Nervosa Genetics Initiative har gett resultat! Vår artikel med titeln ”Genome-wide Association Study Identifies Eight Risk Loci and Implicates Metabo-Psychiatric Origins for Anorexia Nervosa” publicerades i tidskriften Nature Genetics den 15 juli 2019. Såvitt vi vet så är det första gången en empirisk artikel om ätstörningar har publicerats i en sån prestigefylld tidskrift. Våra resultat är fascinerande och uppmuntrar oss att ompröva hur vi tänker konceptuellt kring anorexia nervosa.

ANGI studien gjordes möjlig genom finansiering från The Klarman Family Foundation. Vårt arbete började i januari 2013, på de fyra ANGI-platserna (University of North Carolina at Chapel Hill; Karolinska Institutet, Stockholm, Sverige; Aarhus University, Aarhus, Danmark och Berghofer Queensland Institute for Medical Research, med hjälp av University of Otago i Christchurch, Nya Zeeland), samlade vi in DNA-prover från 13 363 individer som någon gång i sitt liv hade lidit av anorexia nervosa, tillsammans med kontrollindivider som matchades på ursprung och geografi.

ANGI var utformat för att göra undersökningar av hela arvsmassan, sk. GWAS (Genome-Wide Association Study). Genom att använda GWAS-metodiken så innebär det att du inte behöver göra några gissningar om vad du letar efter i genomet (arvsmassan), du låter bara genomet tala för sig själv. I en GWAS skannas hela genomet på mer än 1 miljon genetiska markörer och sedan jämförs genomen på tusentals, tiotusentals och till och med hundratusentals fall (det vill säga personer med anorexia nervosa i ANGI) med genomet från lika många kontroller. Trots att det är ett massivt åtagande att samla in så många prover från individer, är GWAS den metod som föredras för att kunna undersöka den genetiska bakgrunden för psykiatriska sjukdomar.

Nu till resultaten. Vi kombinerade alla ANGI-blodprover med andra blodprover som fanns tillgängliga som en del av Eating Disorders Working Group i the Psychiatric Genomics Consortium (PGC). Kortfattat så genomförde vi en helgenomundersökning (GWAS) där hela genomen för 16 992 individer med anorexia nervosa och 55 525 kontrollerindivider, från 17 länder i USA, Australasien och Europa, jämfördes.

Den första spännande upptäckten var att vi identifierade 8 regioner på genomet som var signifikant associerade med anorexia nervosa, på kromosom (närmaste gen) 1 (PTB2), 2 (ASB3, ERLEC1), 3 (FOXP1 och NSUN3), 5 (CHD10), 10 (MGMT) och 11 (CADM1). Även om detta är spännande är det här bara början eftersom vi förväntar oss att hundratals gener är inblandade i risken för anorexia nervosa. Men det visar också hur viktig studiens storlek är för att identifiera gener, då vi i vår tidigare studie med ett mycket mindre antal deltagare bara identifierade en region i genomet som var signifikant associerad med anorexia nervosa. Om vi

tittar på framsteg inom andra psykiatriska sjukdomar, tror vi att vi har nått en så kallad böjningspunkt, vilket innebär att genupptäckterna kommer att accelerera från och med denna punkt, när vi ökar studiestorleken.

Det eventuellt mest revolutionerande resultatet från denna studie är inte genupptäckten i sig, utan snarare i mönstret av genetiska korrelationer med andra egenskaper och sjukdomar som vi observerade. Genetiska korrelationer avslöjar samband mellan olika egenskaper. Våra resultat indikerar att:

• Den genetiska bakgrunden för anorexia nervosa överlappar andra psykiatriska sjukdomar såsom tvångssyndrom, depression, ångest och schizofreni.
• Genetiska faktorer associerade med anorexia nervosa påverkar också fysisk aktivitet, vilket kan bidra till att förklara att personer med anorexia nervosa tenderar att vara mycket fysiskt aktiva.
• Intressant nog överlappar den genetiska bakgrunden för anorexia nervosa med lipider (fetter), metabola (inklusive glykemiska) samt antropometriska (kroppsmätning) egenskaper och studien visar att detta inte beror på genetiska effekter som påverkar BMI.

Detta mönster av korrelationer ledde oss i själva verket till att dra slutsatsen att anorexia nervosa bäst kan beskrivas som en ”metabolisk-psykiatrisk sjukdom” och att det kommer att vara viktigt att beakta både metaboliska och psykologiska riskfaktorer när man undersöker nya sätt att behandla denna potentiellt dödliga sjukdom.

För många av oss kommer detta som ett bekräftande av vad vi har misstänkt i årtionden. Många förbryllande beteenden förknippade med anorexia nervosa har förklarats bort som antingen psykologiska fenomen eller effekter av svält. När vi ser någon med anorexi och mycket låg kroppsvikt som är ute och springer, antar vi att personen drivs av en önskan att gå ner i vikt. Även om det kan vara sant på ett psykologiskt plan så vet vi nu att det också kan ha ett genetiskt ursprung, eftersom några av generna som påverkar risken för anorexi också är förknippade med hög fysisk aktivitet. Likaså, när vi ser någon som tragiskt går ner i vikt igen efter utskrivning från behandling och viktuppgång på sjukhus, kopplar vi det vanligtvis till strävan att nå ett smalhetsideal eller till och med ett förnekande av sjukdomen. Även om dessa faktorer kan vara sanna, saknar vi eventuellt den metabola komponenten i sjukdomen. Kanske är en störd reglering av ämnesomsättning anledningen till varför individer med anorexia nervosa kan gå ner så mycket vikt i till att börja med, samtidigt som viktminskning är så svårt att uppnå för majoriteten av människorna i världen. Vi har tidigare spekulerat i att svält och viktminskning känns annorlunda för människor som har en genetisk risk för anorexia nervosa. För de flesta är det djupt obehagliga upplevelser, medan många människor med anorexi hävdar att svält och låg vikt är tillstånd som är förknippade med att känna mindre ångest och faktiskt må fysiskt bättre. Patienter kan, i själva verket, säga att de börjar må sämre när de går upp i vikt. Ett större fokus på att förstå de metabola aspekterna av sjukdomen kan göra att vi kan utveckla mer effektiva behandlingar som är acceptabla för patienter och som har bestående effekter.

Vi vet ännu inte vilka de metaboliska faktorerna är, men våra resultat uppmuntrar starkt till forskning som tar upp den frågan. Våra resultat tydliggör också vikten av lämplig näringsbehandling vid behandling av anorexia nervosa. Familjebaserad behandling (FBT) för ungdomar med anorexi fokuserar mycket på näringsbehandling. Heldygnsvård av patienter är samtidigt ofta ineffektivt om vi tvingas skriva ut patienter innan de har nått en sund vikt. Kanske är en av anledningarna till detta att vi inte ger deras metabolism en möjlighet att återställa sig efter långvarig obalans.

Det sägs ofta att god vetenskap väcker fler frågor än den besvarar, men i detta fall berättar våra resultat åtminstone vilka som är de nästkommande frågor vi ska ta upp. Våra resultat uppmuntrar starkt till att öka vårt nuvarande fokus genom mer detaljerade undersökningar av metabola faktorer, i hopp om att ett sådant fokus kommer att förbättra behandlingsresultaten av denna skadliga sjukdom.

ANGI är en viktig start, men det är bara en början. Tro det eller ej, men vår studiestorlek är fortfarande ganska liten. Våra kollegor som studerar depression har redan över 250 000 deltagare och genetiker som studerar längd och vikt har över 750 000! Men, nu vet vi hur vi ska göra och har en plan för att nå fortsatt framgång.

Viktigast av allt, hjärtligt tack till alla människor runt om i världen som bidragit med blodprover och klinisk information till oss för att göra ANGI till en framgång. Vi kände, och vi hoppas att du kände, en stark känsla av gemenskap kring våra ansträngningar för att uppnå våra vetenskapliga mål. Vi skulle aldrig ha kunnat åstadkomma denna nya insikt av anorexia nervosa utan din vilja att engagera dig tillsammans med oss och bli en del av ANGI-teamet.

Tack för att du är med oss på denna upptäcktsresa!

Cynthia M. Bulik, PhD

Läs mer om ANGI studien i press: https://news.cision.com/se/karolinska-institutet/r/genetisk-studie-visar-att-anorexi-ar-mer-an-en-psykiatrisk-sjukdom,c2863637